1 摘要
褪黑素（Melatonin）作为一种主要由松果体分泌、调控睡眠-觉醒周期的内源性激素，因其“天然”属性而被广泛视为传统安眠药物的替代品。近年来，全球范围内失眠发病率攀升，褪黑素在成人及儿童中的使用量呈现爆炸式增长，尤其是在无需处方便可购买的国家和地区。市场数据显示，褪黑素销售大幅增长（如美国2017-2020年间增长142%），中国90后成为褪黑素消费主力。尽管小剂量（通常1-3mg）短期使用调节昼夜节律（如倒时差）相对安全，但褪黑素并非完全没有风险。其作为保健品而非严格处方药的身份常导致公众低估其潜在不良反应和药物相互作用。本综述旨在系统梳理当前关于褪黑素治疗失眠的安全性证据，重点关注短期、长期及特殊人群用药风险，为临床合理应用提供依据。
2 短期使用风险
短期使用褪黑素最常见的不良反应通常较轻微，但发生率和个体差异性不容忽视：
- 神经系统反应： 日间残留效应（嗜睡、困倦）、头晕、头痛较为常见。值得注意的是，有报道指出服用褪黑素（尤其是剂量偏大时，如5mg）后可能出现异常梦境增多甚至夜间惊醒伴出汗等反常睡眠现象。这些症状可能影响日间功能和服药依从性。
- 胃肠道不适： 恶心、腹部不适、呕吐是相对多见的副作用。
- 内分泌与代谢影响： 褪黑素可影响体温调节，导致低体温状态。更值得关注的是其对泌乳素（Prolactin）分泌的干扰，短期大剂量使用也可能引起泌乳素水平升高，为潜在的生殖系统影响埋下伏笔。
- 精神情绪波动： 部分使用者报告出现情绪低落、烦躁、情绪不稳定（易激惹）甚至短暂的兴奋性增高。这些情绪变化可能加剧原有的情绪障碍。
3 长期使用风险
长期使用褪黑素的安全性数据相对缺乏，是当前研究的重点和临床担忧的焦点：
- 生殖系统影响： 长期（尤其是大剂量）服用褪黑素对生殖内分泌轴的抑制效应最为明确。研究证据表明其可降低男性生理欲望（性欲），并通过持续增加泌乳激素释放，干扰性腺功能，潜在增加不孕风险。这对有生育需求的年轻人群构成显著风险。
- 认知功能潜在损害： 这是近年来引起高度警觉的领域。美国国家卫生研究院（NIH）提示，长期使用褪黑素可能与认知损害相关联，例如增加失智（痴呆）的风险。尽管确切的因果关系和机制（如是否与β-淀粉样蛋白代谢干扰有关）尚需更大规模长期研究确认，但美国医学期刊（JAMA）的研究已警示长期高剂量“自我药疗”可能带来包括认知衰退在内的严重长期神经精神健康后果。2022年一项基于丹麦国家处方注册大数据的十年研究（纳入近579万失眠患者）更是得出令人担忧的结果：接受褪黑素治疗患者的自杀率和自杀未遂率，分别是未接受治疗患者的4倍和5倍（校正混杂因素后）。尽管同期评论认为此风险可能与失眠本身或共病精神疾病（如抑郁症）关系更大，而非完全归咎于褪黑素，但研究者仍强烈建议关注正在接受褪黑素治疗、尤其是有精神共病患者的自杀风险。
- 对生长发育的影响（儿童青少年）： 这是长期安全性中最大的未知数之一。儿童青少年处于生长发育关键期，而褪黑素参与调节青春期启动。目前缺乏关于长期使用褪黑素对儿童性发育、骨代谢、线性生长及神经发育长期影响的高质量研究数据。国际儿科睡眠学会（IPSA）专家共识明确指出此领域证据空白，这构成了儿童长期使用的重要隐忧。
- 依赖性及疗效递减： 虽然一般认为褪黑素生理依赖性低于传统苯二氮卓类药物，但长期使用后可能因受体下调等原因出现疗效减弱，迫使使用者不断增加剂量，形成恶性循环，最终导致实际摄入量远超推荐剂量（>5mg/晚）。
4 特殊人群风险：儿童与青少年
儿童青少年褪黑素使用激增，其风险谱具有特殊性且更需谨慎：
- 急性过量中毒风险极高： 由于褪黑素多以口味宜人的咀嚼片、软糖或液体形式销售，儿童易将其当作糖果误服过量。美国疾病控制与预防中心（CDC）报告显示，过去十年间儿童褪黑素过量中毒求助案例激增530%，超过26万例，后果极其严重：2例死亡，5例需呼吸机支持，近300例入住ICU，超过4000例住院。这凸显了家中妥善保管褪黑素产品的极端重要性。
- 适应症与剂量的特殊性： 褪黑素并非对所有儿童失眠都有效。目前相对明确的适应症主要是由神经发育障碍（如自闭症谱系障碍ASD、史密斯-马吉利斯综合症SMS、注意缺陷多动障碍ADHD）引起的、且行为干预效果不佳的入睡困难和睡眠维持障碍（欧盟已批准缓释褪黑素制剂Slenyto®用于此类适应症）。对于普通发育儿童的单纯入睡困难，行为治疗应是一线选择。使用必须在医生指导下，从最小剂量（通常远低于成人，如1mg）开始，根据反应谨慎调整（最大剂量通常不超过10mg）。
- 行为与情绪副作用突出： 儿童神经系统发育不成熟，对褪黑素的神经精神作用更敏感。除嗜睡、头痛外，情绪不稳定、易怒、兴奋性增高在儿童中报道较多。使用期间需密切监测行为情绪变化。
- 长期发育影响未知： 如前所述，褪黑素对儿童生殖轴、神经发育的长期影响是悬而未决的核心安全问题。
5 药物相互作用风险
褪黑素并非完全惰性，其代谢（主要通过肝脏CYP1A2酶）和药理作用使其可能与多种药物产生相互作用：
- 抗凝/抗血小板药物（如华法林）： 褪黑素可能增强其抗凝效果，增加出血风险。
- 免疫抑制剂： 褪黑素具有免疫调节作用（可能刺激免疫）。对于自身免疫性疾病患者（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮），服用褪黑素可能干扰免疫抑制剂疗效，甚至导致疾病活动。案例显示，有类风湿病史的患者服用褪黑素后出现症状加重。
- 降压药： 褪黑素本身可能有一定降血压作用（尤其夜间收缩压），与降压药联用可能导致血压过度降低。
- 降糖药： 动物研究提示褪黑素可能影响胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，与降糖药联用需警惕血糖波动。
- 中枢神经系统抑制剂（如酒精、苯二氮卓类、阿片类）： 褪黑素本身的镇静作用可能与这些药物产生叠加效应，导致过度镇静、呼吸抑制风险增加。
- 避孕药： 含雌激素的避孕药可能抑制褪黑素代谢酶（CYP1A2）活性，升高体内褪黑素浓度，增加副作用风险。
- 咖啡因： 咖啡因是CYP1A2的诱导剂，可能加速褪黑素代谢，降低其疗效。
6 临床建议与替代策略
鉴于上述风险，褪黑素的临床应用应遵循谨慎和个体化原则：
- 严格把握适应症： 不推荐作为普通失眠的首选或长期解决方案。其最佳适应症是：昼夜节律失调（如时差、倒班睡眠障碍）、年龄相关性褪黑素分泌不足（部分老年人）、以及特定神经发育障碍（ASD, SMS, NGD, ADHD）伴发的、行为治疗无效的慢性失眠。
- 遵循最低有效剂量、最短疗程原则： 起始剂量应低（成人通常1-3mg，儿童更低），根据反应缓慢调整，避免大剂量（>5mg）长期使用。使用期间需定期评估疗效和必要性，尝试逐渐减停。
- 重视用药时机： 为模拟生理节律，建议睡前30-60分钟服用。清晨服用可能干扰自身节律。
- 儿童用药需极度谨慎： 必须严格在儿科医师或睡眠专科医生指导下使用。明确诊断病因（特别是排除阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征等其他睡眠疾病），优先进行强化的行为睡眠干预（Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia, CBT-I 原则适用于儿童）。仅在行为干预无效且存在明确适应症时才考虑用药，并充分告知家长长期安全性未知。选用儿童专用剂型并妥善保管防止误服。
- 筛查禁忌症与药物相互作用： 用药前详细询问病史（尤其关注精神疾病史、自杀倾向、自身免疫性疾病、癫痫）和合并用药情况，避免用于相关禁忌患者或存在显著相互作用的组合。
- 首选非药物干预（失眠认知行为治疗，CBT-I）： 对于绝大多数失眠患者（包括慢性失眠），CBT-I是国际公认的首选一线治疗。它通过纠正不良睡眠认知、建立健康的睡眠卫生习惯、重塑稳定的生物钟来改善睡眠，疗效持久且无药物副作用。其核心包括睡眠限制、刺激控制、放松训练、认知重构和睡眠卫生教育。
- 探索安全的替代或辅助方法：
- 优化睡眠卫生： 规律作息、营造黑暗安静凉爽的卧室环境、睡前避免强光（尤其是蓝光）和剧烈活动/兴奋性物质。
- 膳食策略： 睡前适量摄入富含色氨酸（褪黑素前体，如牛奶）或天然褪黑素（如芝麻、燕麦、樱桃）的食物，或温牛奶加蜂蜜（糖尿病患者慎用蜂蜜）可能有助于内源性褪黑素分泌。
- 光照疗法： 对睡眠时相延迟障碍等特定昼夜节律问题有效。
- 正念与放松训练： 减轻睡前焦虑，促进身心放松。
7 结论
褪黑素作为一种调节睡眠-觉醒周期的生理性激素，在特定适应症（如节律障碍、特定神经发育障碍儿童失眠）和短期、小剂量、规范使用下，具有一定治疗价值且相对安全。然而，其“天然保健品”的公众形象严重掩盖了其潜在的、有时甚至是严重的健康风险。这些风险包括短期不良反应（日间嗜睡、情绪波动、胃肠道不适）、明确的长期生殖内分泌影响（性欲抑制、潜在不孕）、令人担忧的神经精神系统潜在危害（可能增加自杀风险、长期使用与认知损害/失智关联的警示）以及儿童群体中极高的误服中毒风险和未知的长期发育影响。此外，与多种常用药物（抗凝药、免疫抑制剂、降压药、中枢抑制剂等）的相互作用亦不容忽视。
因此，褪黑素不应被视为无害的“助眠零食”而随意使用。临床医生应严格掌握其适应症，遵循“最低有效剂量、最短疗程”原则，尤其对儿童、有精神共病或基础疾病患者需高度警惕并充分告知风险。失眠认知行为治疗（CBT-I）作为一线治疗的地位不可动摇。未来亟需更大规模、更长期的前瞻性研究，特别是针对儿童生长发育影响和长期神经精神安全性的研究，以更全面、准确地评估其风险效益比，指导临床安全合理用药。在获得更充分的长期安全性证据之前，对褪黑素，特别是长期、大剂量及在儿童中的使用，保持审慎态度至关重要。
参考文献
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- 美国CDC报告数据 (关于儿童褪黑素中毒). 多家媒体报道 (如CNN, WebMD等). 2023年左右发布 (具体报告名称未在广泛报道中详列).