一、睡眠与觉醒调控的神经机制及其紊乱所致疾病的重要性
睡眠与觉醒调控的神经机制及其紊乱所致疾病是神经科学和临床医学的重要前沿领域之一。睡眠障碍包括失眠、昼夜节律睡眠障碍等，在人群中高发，约10–35%的一般人群报告长期失眠困扰。睡眠不足或节律紊乱不仅影响记忆、注意力和代谢功能，还会增加心血管疾病、情绪障碍和神经退行性疾病的风险。因此，深入研究睡眠障碍的致病机制并开发有效干预手段，对提升大众健康、降低相关疾病负担具有重要意义。
二、国内外研究现状
中枢神经系统内，视交叉上核（SCN）是哺乳动物生物节律的核心中枢，被称为“大脑生物钟”。SCN位于下丘脑视交叉上方，由约2万个神经元组成，能够自主产生约24小时的节律并通过神经和体液信号协调全身节律。SCN调控包括睡眠-觉醒在内的几乎所有生理节律，如进食、内分泌、体温等。其主要输出投射到下丘脑的多个关键区域，包括视前区（包含睡眠促进中心VLPO）、背内侧下丘脑核（DMH）、室旁核（PVN）以及丘脑和边缘系统等。通过这些投射，SCN可影响下丘脑促醒区域（如外侧下丘脑的食欲素/苯丙胺相关肽神经元）和脑干上行觉醒系统，从而在昼夜节律的不同相位促进觉醒或睡眠。例如，经典的“翻转开关”模型提出：在主观白昼期，SCN经由背内侧下丘脑激活觉醒促进通路并抑制VLPO；在夜间SCN活动降低时，VLPO得以激活以引发睡眠。SCN节律紊乱被发现与多种情绪障碍和睡眠障碍密切相关。老年人中SCN神经活动和输出连接的减弱被认为是睡眠-觉醒周期紊乱的重要原因。因此，维持正常的节律信号对于睡眠稳态至关重要。对SCN及其与睡眠中枢功能连接的研究是揭示节律相关睡眠障碍机制的关键。
近年来，睡眠神经环路的解析取得了突破性进展，得益于光遗传学、化学遗传学、在体钙成像等技术的发展。光遗传学利用特定波长光精确控制特定类型神经元的兴奋或抑制，使研究者能够在毫秒尺度上调制睡眠环路中的细胞活动，从而验证某一神经元群对睡眠/觉醒转换的因果作用。过去十余年里，大量研究通过光遗传手段解剖了睡眠-觉醒调控的神经环路，例如激活下丘脑外侧区谷氨酸能神经元可诱导清醒，激活VLPO中的GABA能神经元则可触发睡眠等。化学遗传学（如DREADDs技术）则可通过给药方式长时间调控神经元活性，便于研究睡眠剥夺、慢性失眠等情况下的环路功能改变。在体双光子成像和光纤记录等钙成像技术使我们能实时观察自由活动动物脑内睡眠相关神经元群的动态活动模式，与脑电和行为状态的对应关系，从而揭示睡眠发生过程中神经网络的协同活动特征。
另一方面，多组学技术正被广泛应用于睡眠研究，用于寻找分子水平的机制与标志物。转录组测序、蛋白质组和代谢组分析显示，睡眠剥夺会导致脑内广泛的基因表达变化，不同脑区的差异性调控提示睡眠/觉醒的分子机制具有区域特异性。例如，有研究利用空间转录组发现短暂睡眠剥夺会引起海马、皮质、下丘脑等多处脑区数以千计基因表达的显著变化，各区域的差异基因及调控方向并不相同。此外，蛋白质组和磷酸化组研究揭示，睡眠缺失可在星形胶质细胞和神经元中引发不同的蛋白通路变化，涉及突触可塑性、能量代谢、应激反应等过程。这些多模态组学数据为我们寻找睡眠障碍的关键分子提供了丰富线索。例如，下丘脑及脑脊液中某些炎症因子、应激激素的日夜波动异常可能成为睡眠节律紊乱的诊断标志物。又如，食欲素（orexin）通路的发现阐明了发作性睡病的机理，直接促成了针对该通路的新药物问世，就是睡眠领域分子机制研究成功转化的典范。
值得注意的是，近年兴起的胶淋巴通路（glymphatic system）研究为理解睡眠的恢复功能提供了新视角。胶淋巴系统是脑内依赖胶质细胞的废物清除通路，主要在睡眠状态下通过脑脊液在脑实质间的对流交换来清除有害代谢产物。研究显示，有超过85%的代谢废物清除发生在睡眠期间。深睡时神经元活动降低、细胞外隙扩大，利于脑脊液灌洗清除β-淀粉样蛋白等代谢物。如果睡眠不足或节律紊乱，胶淋巴功能受损，可能导致有毒蛋白沉积，加速阿尔茨海默症等神经退行病变的发展。因此，睡眠在代谢产物清除和脑健康维护方面的作用机制成为热点。通过组学手段鉴定调控睡眠-清除功能的关键分子（如AQP4水通道蛋白、去甲肾上腺素等）对开发预防和治疗神经退行病的新策略具有重要意义。
三、团队前期工作基础
本项目申请人段玉聪教授在人工智能与认知计算领域具有深厚的研究积累，提出了“DIKWP人工意识理论”，构建了数据-信息-知识-智慧-目的（DIKWP）的认知体系架构。该理论扩展了传统人工智能侧重DIK（数据、信息、知识）的局限，引入了更高层次的智慧（W）和目的（P）处理单元，形成了人工意识模型。段教授进一步提出网状DIKWP×DIKWP交互模型，用于描述多主体、多层次智能系统的交互机制，即不同DIKWP单元（智能体）之间通过数据到目的各层面的信息交换，形成动态网络，实现更复杂的认知与决策功能。这一模型可类比于大脑不同功能区域间的网络交互，在模拟睡眠-觉醒脑环路通信方面具有独特优势。基于DIKWP模型，团队开发了人工意识操作系统（AC Operating System）原型，将DIKWP体系融入计算框架，实现对认知过程的编排与管理。配合这一OS，团队还探索了语义编程方法，以自然语言和知识图谱形式直接操控人工智能系统，使其按照人类语义意图执行复杂分析和决策任务。这一方法有望用于多源异构生物医学数据的整合分析，加速从数据到知识/智慧的转化。
虽然段玉聪教授的上述原创工作主要集中在人工智能领域，但其思想对于睡眠节律调控研究具有潜在的跨界创新价值。申请人团队近年来已将DIKWP理论初步应用于生物医学信息学，如利用语义网络模型辅助分析多组学数据，取得了积极进展。此外，团队在脑网络建模和生物信号处理方面也有积累，为本项目的实施提供了技术支撑。基于前期工作，我们具备了将人工意识模型与神经科学实验相结合的独特优势，可在本项目中将人工智能的高级算法引入睡眠障碍机制研究，开拓新的研究视角和技术手段。
四、总结
综上所述，本项目的研究基础充分：睡眠与节律领域已有坚实的理论和技术积累，我们团队在人工智能和多模态数据融合方面的原创工作将为本项目注入新思路。依托上述基础，我们有信心在节律紊乱型睡眠障碍的机制与干预研究中取得突破，为解决重大科学问题和临床需求提供创新方案。