摘要
达利雷生（Daridorexant）是一种新型双重 食欲素受体拮抗剂（DORA），通过选择性阻断食欲素神经肽OX1R和OX2R发挥促眠作用。本文系统综述其靶向 觉醒系统 的分子机制、临床疗效及安全性，为失眠治疗提供新视角。
达利雷生的核心优势源于其双食欲素受体拮抗机制。人体下丘脑分泌的食欲素（Orexin）是维持觉醒的关键神经递质，失眠患者往往存在食欲素系统过度活跃。
一、食欲素系统与觉醒调控
食欲素（Orexin）由下丘脑神经元分泌，通过OX1R/OX2R激活 觉醒维持网络，包括蓝斑核（LC）和结节乳头核（TMN）[1]。达利雷生通过竞争性拮抗抑制该通路，降低过度觉醒状态[2]。
达利雷生通过阻断食欲素受体（OX1R 和 OX2R），抑制过度觉醒驱动力，帮助患者自然进入睡眠状态，且不改变睡眠结构（如深睡眠比例和快速眼动睡眠周期）。
这与传统苯二氮䓬类药物（如安定）通过广泛抑制中枢神经系统促眠的机制截然不同 —— 后者虽能缩短入睡时间，但会破坏睡眠周期，导致次日昏沉、记忆力下降，长期使用还可能引发药物依赖和戒断反应。
临床研究显示，达利雷生口服后 1-2 小时达血药浓度峰值，半衰期约 8 小时，恰好覆盖夜间睡眠需求，既保证药效持续至清晨，又避免药物残留影响日间活动。
这种 “精准调节” 特性，使得患者在服用后不仅能延长睡眠时间（治疗 3 个月后主观总睡眠增加 57.7 分钟），更能显著改善日间警觉性、情绪状态和认知能力。
二、达利雷生的药理学特性
- 高选择性：对OX2R亲和力（Ki=0.47 nM）显著高于OX1R（Ki=0.93 nM）[3]
- 药代动力学：口服生物利用度达70%，半衰期约8小时，适合夜间持续作用[4]
三、临床研究进展
三期试验显示，50mg剂量可缩短入睡潜伏期（p<0.001），且次日残留效应低于苯二氮�类药物[5]。安全性方面，不良反应率（12.1%）与安慰剂组（8.4%）无显著差异[6]。
四、未来研究方向
需进一步探索其在 共病失眠（如抑郁症伴失眠）中的应用，以及长期用药对食欲素系统可塑性的影响[7]。
参考文献
- Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med, 2015.
- Mignot EJ. History of narcolepsy at Stanford. Sleep Med, 2020.
- Boss C. Discovery of daridorexant. J Med Chem, 2020.
- Zammit G. Daridorexant phase 3 trials. Lancet Neurol, 2022.
- Dauvilliers Y. Orexin receptor antagonists. Nat Rev Drug Discov, 2023.